COMPARTIR | IMPRIMIR | CORREU ELECTRÒNIC
El juny de 2025, el Comitè Assessor sobre Pràctiques d'Immunització (ACIP) va celebrar la seva primera reunió sota el nou lideratge nomenat pel secretari de Salut Robert F. Kennedy, Jr. L'expectativa pública era clara: que aquest comitè recentment nomenat restauria el rigor, la independència i l'examen crític de les proves abans de recomanar l'ús rutinari de nous productes farmacèutics.
Un dels punts més importants de l'ordre del dia va ser si recomanar el nou anticòs monoclonal contra el VRS de Merck, el Clesrovimab, per a l'ús rutinari en nounats sans. Tot i que es comercialitza com un producte nou, és gairebé idèntic en estructura i funció al nirsevimab de Sanofi-AstraZeneca. aprovat en 2023.
Finalment, el comitè va votar 5 a 2 a favor de la recomanació. Aquesta votació va seguir una votació dels CDC presentació, que va presentar les dades de seguretat com a tranquil·litzadores, cosa que va portar la majoria dels membres a concloure que no hi havia problemes de seguretat pendents.
Però, estava justificada aquesta tranquil·litat? I en què es basava exactament?
El senyal de convulsió i com es va presentar
Durant la reunió del juny de 2025, es va mostrar als membres de l'ACIP un sistema de seguretat lliscar del Vaccine Safety Datalink (VSD) dels CDC, centrat en les convulsions després de l'administració de nirsevimab. Les dades es van dividir en dos grups d'edat: nadons de 0 a 37 dies i els de 38 dies a menys de 8 mesos. Cada grup va mostrar índexs de risc elevats de convulsions (3.50 i 4.38, respectivament), però tots dos es van etiquetar com a "no significatius". No es va mostrar cap anàlisi agrupada.
Tanmateix, com va dir més tard la Dra. Maryanne Demasi informar, la combinació dels dos grups en una sola cohort dóna una imatge molt diferent: un augment de gairebé quatre vegades en el risc de convulsions (RR 3.93, IC del 95% 1.21–12.79, p = 0.02), un resultat estadísticament significatiu. Aquest senyal consolidat mai es va presentar al comitè.
La decisió d'estratificar als 38 dies –precisament el punt en els esquemes dels EUA en què comencen les vacunacions infantils rutinàries– no tenia una justificació biològica clara i, en dispersar el senyal entre dos grups més petits, va esborrar efectivament la significació estadística.
Una segona opció de disseny va agreujar el problema. L'anàlisi dels CDC va aplicar un interval de risc autocontrolat amb només els primers 7 dies designats com a "risc" i els dies 8-21 tractats com a període de "control". Qualsevol crisi epilèptica que es produís el dia 8 o posterior es comptabilitzava, doncs, contra la taxa de referència, tot i que aquest moment pogués reflectir plausiblement un efecte relacionat amb el producte. La pràctica estàndard de farmacovigilància requereix provar múltiples finestres, no un únic tall estret.
Aquestes decisions analítiques van ser importants. La votació per recomanar cleshrovimab va ser aprovada per 5 a 2. Si als membres se'ls hagués mostrat el risc combinat de convulsions juntament amb els desequilibris constants a nivell d'assaig en els esdeveniments del sistema nerviós, canviar només dos vots hauria canviat el resultat.
Finalment, com va emfatitzar Demasi, la preocupació no es limita a una sola marca. Donada la similitud estructural entre nirsevimab i clesrovimab, el risc de convulsions és probablement un efecte de classe. Això significa que l'omissió de l'anàlisi conjunta no només va ocultar un detall estadístic. Va ocultar informació amb implicacions directes per a tots els anticossos monoclonals contra el VSR que s'utilitzen actualment.
Aquestes troballes només van sorgir mitjançant una reanàlisi independent. Sense la feina del Dr. Demasi, potser haurien romàs desconegudes, no només per al públic, sinó fins i tot per als membres de l'ACIP que votaven.
La imatge de mortalitat que l'ACIP no va pesar
La presentació dels CDC a l'ACIP no incloïa cap revisió integrada de les dades de mortalitat dels assajos clínics de cap dels dos monoclonals del VRS, ni del clesrovimab de Merck ni del nirsevimab de Sanofi-AstraZeneca. Aquesta omissió és sorprenent, atès que en ambdues línies de productes, els resultats dels assajos mostren un desequilibri consistent i notable en les morts entre els grups de tractament i de control.
Nirsevimab: Morts per braç
FDA Revisió integrada per a nirsevimab va assenyalar explícitament un "desequilibri inesperat" en les morts observades en els assajos pediàtrics. Les dades són les següents (Taula 49, pàg. 117):
- Prova 03: 2 morts entre 968 receptors de nirsevimab; 3 entre 479 controls.
- Prova 04 (MELODIA): 4 morts entre 1,998 receptors de nirsevimab; 0 entre 996 placebo.
- Prova 05 (MEDLEY)5 morts entre 613 receptors de nirsevimab; 1 entre 304 que van rebre palivizumab.
- Prova 081 mort entre 60 receptors de nirsevimab; sense braç de control concurrent.
En total: 12 morts entre 3,710 receptors de nirsevimab enfront de 4 morts entre 1,797 controls, una taxa de mortalitat del 0.32% als braços de tractament en comparació amb el 0.22% als braços de control. El desequilibri pot semblar petit en termes absoluts, però va ser inesperat i va constantment en una direcció.
Clesrovimab: Morts per braç
La FDA del 2025 revisió de riscos per cleshrovimab –el producte que està en consideració per l'ACIP– mostra una tendència similar en els seus dos assajos principals:
- INTEL·LIGENT (MK-1654-004)7 morts entre 2,409 receptors de clesrovimab; 3 entre 1,202 placebo.
- INTEL·LIGENT (MK-1654-007)8 morts entre aproximadament 500 receptors de clesrovimab; 4 entre aproximadament 500 que rebien palivizumab.
En ambdós estudis: 15 morts en els braços de tractament versus 7 en controls.
Tot i que els revisors de la FDA no van atribuir les morts al clesrovimab després de la revisió dels casos, van reconèixer explícitament el desequilibri numèric.
A la 2023 actualització a l'assaig MELODY, el manuscrit publicat a la New England Journal of Medicine va reportar quatre morts al braç de nirsevimab i zero en el braç placebo, concloent que el producte es mantenia segur perquè aquestes morts es van considerar que no tenien res a veure amb el tractament.
Però una mirada més detallada al judici Apèndix complementari explica una història diferent. Sota el diagrama de flux CONSORT, una nota a peu de pàgina registra una cinquena mort al grup de nirsevimab. La nota explica que quatre morts fins al dia 361 es van incloure a l'anàlisi de seguretat, mentre que una mort addicional el dia 440 es va excloure.
Aquesta exclusió no s'alinea amb la pròpia prova protocol, que preespecificava un seguiment de seguretat d'aproximadament 510 diess després de la dosificació. Segons aquesta definició, una mort que es produeixi el dia 440 cau dins la finestra de seguretat prevista.
Una ambigüitat similar apareix a Merck Prova CLEVEREs van reportar set morts al grup de clesrovimab i tres al grup de placebo durant el període d'observació de 365 dies, totes qualificades de "no relacionades".
No obstant això la presentació dels CDC també incloïa una nota a peu de pàgina sobre una mort addicional el dia 487, després que el nadó hagués interromput formalment la participació seguint les instruccions del metge. No queda clar si aquest cas es va comptar entre els set o es va tractar per separat.
El fet que aquest cas fora de la finestra s'hagi destacat en detall, mentre que les set morts fora de la finestra només s'hagin presentat com a totals sense desglossament de causes ni cronologia, apunta a un enfocament selectiu de la transparència. Aquestes pràctiques d'informació impedeixen que els revisors independents avaluïn si els patrons de mortalitat es van deure plausiblement a l'atzar o justificaven una investigació més detallada.
El mateix patró es torna a observar a l'assaig SMART de Merck. Allà, es van produir vuit morts entre receptors de clesrovimab en comparació amb quatre entre nadons que van rebre palivizumab. Un cop més, els investigadors van concloure que cap de les morts estava "relacionada", i no es va proporcionar cap desglossament detallat per moment o causa.
La qüestió clau aquí no és la causalitat sinó la transparència. Els lectors i assessors haurien de poder veure totes les morts del conjunt de dades principal quan els totals són tan petits. En canvi, l'article publicat informa d'una xifra, mentre que els materials complementaris en revelen una altra.
Aquesta selecció d'informes deixa els assessors sense la capacitat d'avaluar completament els riscos de mortalitat. I quan es consideren tots els assajos conjuntament, sorgeix una consistència preocupant. Cap dels assajos individuals tenia la potència per detectar diferències en la mortalitat, i les xifres totals són petites. No obstant això, quan quatre comparacions aleatòries independents (entre dos productes i múltiples regions geogràfiques) mostren més morts als grups de tractament que als de control, la consistència és difícil d'ignorar.
Com va dir el professor Retsef Levi, un dels dos únics membres de l'ACIP que van votar en contra de l'aprovació, va assenyalar: «Quatre assajos diferents mostren que les morts van en la mateixa direcció.»
Per a un producte destinat a l'administració rutinària en nounats sans nascuts a terme, fins i tot els senyals de seguretat modestos haurien de provocar un examen minuciós. Això no va passar en aquest cas, i mai es va plantejar el panorama complet de la mortalitat.
Falta de transparència sobre les causes de mort
Una sessió informativa completa i transparent a l'ACIP hauria d'haver inclòs no només el recompte de morts en brut per grup d'assaig, sinó també una taula estructurada que enumeri la causa de la mort, el moment i l'assignació del grup per a cada cas. Aquest nivell de detall és essencial segons els estàndards metodològics i reguladors actuals. El Pròrroga de CONSORT Harms 2022 (que s'integra a la llista de comprovació principal de CONSORT) emfatitza la necessitat d'una notificació completa i preespecificada dels danys en els assajos clínics aleatoris. De la mateixa manera, el Guia ICH E9(R1) subratlla la importància de definir estimacions (en termes senzills: el resultat exacte que l'assaig afirma mesurar) i dur a terme anàlisis transparents que permetin un escrutini independent, en lloc de basar-se només en judicis narratius.
No obstant això, els resums públics de la FDA es basen en gran mesura en declaracions narratives que les morts "no estaven relacionades", sense presentar desglossaments a nivell de grup que permetrien als revisors independents comprovar l'agrupació per temps, síndrome o comorbiditat. Ni els CDC ni els patrocinadors del producte van proporcionar a l'ACIP aquesta comptabilitat paral·lela.
Aquesta bretxa no és teòrica. En l'assaig de fase 2b de nirsevimab, per exemple, dues morts en el grup de tractament es van atribuir a gastroenteritis en nadons que per altra banda estaven sans: una el dia 143 i una altra el dia 338. Aquests resultats són poc freqüents. Sense una taula transparent a nivell de grup de causes i moment, juntament amb fins i tot una comprovació estadística bàsica del desequilibri general, els assessors no poden jutjar si aquestes morts reflecteixen una variació aleatòria o un senyal de seguretat significatiu que justifiqui una investigació més detallada.
Una font de vigilància, sense triangulació
A la reunió del juny de 2025, l'informe de seguretat dels CDC a l'ACIP es va basar exclusivament en el Vaccine Safety Datalink (VSD), un sistema de vigilància activa que enllaça els registres mèdics electrònics de 13 sistemes sanitaris dels EUA. No es va mostrar cap anàlisi paral·lela de VAERS o de la FDA MedWatch, encara que orientació federal divideix explícitament la notificació de monoclonals de RSV: quan s'administra l'anticòs només, s'han de notificar els esdeveniments adversos a MedWatch; quan es dóna juntament amb les vacunes, els informes van a VAERS.
En limitar la seva anàlisi a una sola font, els CDC van presentar a l'ACIP una visió de seguretat d'un sol sistema. Aquesta lent estreta corre el risc de passar per alt senyals que podrien sorgir primer en un altre flux de vigilància, precisament la raó per la qual la triangulació entre sistemes es considera una expectativa de referència en farmacovigilància.
Aquesta selectivitat es va estendre més enllà de les fronteres dels EUA. Independent dades del món real de França, presentat per la investigadora Hélène Banoun, subratlla encara més la importància d'una perspectiva integral. Durant el primer desplegament nacional de nirsevimab a la tardor del 2023, les morts ocorregudes en nadons de 2 a 6 dies van mostrar un patró temporal sorprenent:
- Setembre 2023: 55 morts (augment estadísticament significatiu)
- Octubre 2023: 62 morts (augment estadísticament significatiu)
Quan la distribució va ser limitada i el subministrament racionat el novembre de 2023, el nombre de morts va baixar dràsticament a 26. Més tard, quan es va reprendre la distribució, la mortalitat va tornar a augmentar a 50 al desembre i a 52 al gener de 2024, ambdues representacions de pics estadísticament significatius.
Aquests canvis estaven estretament alineats amb el patró de desplegament i restriccions de subministrament, cosa que suggereix una agrupació temporal que, tot i no demostrar la causalitat, constitueix un senyal significatiu. Aquests patrons del món real, amb les seves advertències metodològiques, s'haurien d'haver presentat juntament amb les dades de la variació de velocitat dels EUA, però es van ometre de l'informe de l'ACIP.
En conjunt, l'omissió dels senyals tant nacionals com internacionals va significar que els membres de l'ACIP només van rebre una part tranquil·litzadora de les proves disponibles, no la imatge completa.
Un punt cec d'informes integrat
Els problemes no es limiten al que va mostrar l'ACIP al juny. La mateixa classificació dels monoclonals del VRS crea un punt cec inherent en els informes de seguretat dels EUA. Es tracta de fàrmacs biològics, però, per motius de responsabilitat, s'han inclòs al calendari de vacunació infantil, cosa que atorga immunitat als fabricants en virtut del Programa Nacional de Compensació de Lesions per Vacunes. Per a la facturació, es tracten com a fàrmacs. Per als informes de seguretat, es divideixen: administrats sols, es dirigeixen a MedWatch; administrats conjuntament amb vacunes, es dirigeixen a VAERS.
Aquesta doble identitat crea el que els experts anomenen un "punt cec en la notificació". Els proveïdors sovint utilitzen el VAERS per defecte quan tracten nadons, però el VAERS no té cap camp dedicat per al nirsevimab o el cleshrovimab. Les notificacions poden acabar arxivades erròniament sota "tipus de vacuna desconegut" o aïllades a la base de dades de medicaments de la FDA, invisibles per als analistes de seguretat de vacunes dels CDC. Per tant, els esdeveniments poden passar completament desapercebuts, cosa que mina el mateix sistema destinat a capturar les alertes primerenques.
Més enllà de les dades: confiança en l'ACIP
Les omissions del juny de 2025 no eren notes tècniques a peu de pàgina, sinó decisions que van influir en la manera com es van emmarcar les proves per a aquells encarregats de salvaguardar la salut pública. Als membres de l'ACIP se'ls van mostrar anàlisis parcials que van minimitzar les preocupacions sobre seguretat, mentre que patrons més amplis i preocupants van quedar fora de la taula.
Si un comitè assessor reconstruït sota promeses d'independència encara es pot guiar per presentacions incompletes, la qüestió va molt més enllà d'un anticòs. El que està en joc és si l'ACIP pot complir el seu paper com a àrbitre veritablement independent de riscos i beneficis, i si el públic pot confiar que els seus membres més joves estan protegits amb total transparència.
-
Yaffa Shir-Raz, PhD, és investigadora en comunicació de riscos i professora de la Universitat de Haifa i la Universitat Reichman. La seva àrea d'investigació se centra en la comunicació de salut i risc, inclosa la comunicació de malalties infeccioses emergents (EID), com ara els brots H1N1 i COVID-19. Examina les pràctiques utilitzades per les indústries farmacèutiques i per les autoritats i organitzacions sanitàries per promoure problemes de salut i tractaments mèdics de marca, així com les pràctiques de censura utilitzades per les corporacions i les organitzacions sanitàries per suprimir les veus discrepants en el discurs científic. També és periodista de salut i editora de la revista Israeli Real-Time Magazine i membre de l'assemblea general del PECC.
Veure totes les publicacions
