COMPARTIR | IMPRIMIR | CORREU ELECTRÒNIC
Una recent crítica planteja diverses afirmacions sobre la meva articleAquesta resposta aborda directament els punts substantius, centrant-se únicament en les proves.
A l'hora d'avaluar noves intervencions per a nounats sans, presentar l'historial de seguretat complet, incloent-hi totes les morts, no és opcional; és una obligació fonamental. Això sempre és cert, però en el cas del clesrovimab de Merck, va ser especialment crític: la FDA va ometre presentar el producte al seu comitè assessor amb l'argument que "no era el primer de la seva classe".
Això va deixar l'ACIP com a només fòrum públic encarregat de revisar el producte. En lloc de dues capes de supervisió independents, només n'hi havia una. En aquestes circumstàncies, retenir o minimitzar les morts significava que l'ACIP, l'única salvaguarda, no rebia la imatge completa que necessitava per protegir els nadons i les famílies.
Abans d'abordar les qüestions de fons, cal fer dues aclariments:
Gran part de la crítica està dedicada a aspectes personals ad hominem observacions. Aquesta retòrica no respecta els principis del debat científic i és contrària al que la ciència hauria de representar. Per tant, no abordaré més aquests atacs.
Algunes de les primeres afirmacions de la crítica en realitat fan referència a un article de la Dra. Maryanne Demasi, que he citat. Com que les he incloses, les aclariré breument:
- «Els CDC van dividir els grups d'edat (0-37 dies vs. 38 dies-8 mesos) per raons epidemiològiques sòlides, no per ocultar un senyal.»
El meu article destacava que la divisió esborrava la significació estadística. Un càlcul unificat mostra un augment de gairebé quatre vegades en el risc de convulsions, un senyal que mai es va presentar a l'ACIP. La divisió no es va explicar durant la reunió i es va produir exactament en el moment en què comencen les vacunacions rutinàries. Fins i tot si les vacunes addicionals són un factor de confusió, això no eximeix els CDC de la seva obligació de presentar l'anàlisi combinada. Un comitè assessor mereix veure tant els resultats estratificats com els agrupats.
- "Agrupar els dos grups d'edat no és epidemiològicament vàlid."
Vaig escriure explícitament que el problema rau en presentar només una única anàlisi estratificada que eliminava el senyal. Les bones pràctiques de farmacovigilància requereixen anàlisis de sensibilitat, incloent-hi finestres agrupades i models alternatius. Una anàlisi agrupada és estàndard en la vigilància postcomercialització, i els CDC també ho haurien d'haver demostrat.
Més enllà de la disputa factual, aquest argument demostra una fal·làcia metodològica: invoca el rigor epidemiològic de manera selectiva. El crític descarta l'anàlisi de seguretat agrupada com a "inapropiada" mentre ignora que l'agrupació és exactament la pràctica estàndard per a esdeveniments adversos poc freqüents. Aquest desplegament selectiu del rigor és en si mateix poc científic. La mateixa inconsistència apareix en el tractament dels intervals de confiança: els intervals amplis no fan que els resultats no tinguin sentit; signifiquen que no es poden descartar grans riscos, i és precisament per això que es requereix transparència.
Pel que fa a la meva pròpia crítica, les afirmacions rellevants són les següents:
Afirmació 1: «El cleshrovimab i el nirsevimab són fonamentalment diferents, no 'gairebé idèntics'».
El crític afirma que el clesrovimab de Merck és "fonamentalment diferent" del nirsevimab de Sanofi i, per tant, les conclusions sobre la seguretat d'un no es poden extrapolar a l'altre. Tot i això, la mateixa FDA contradiu aquesta afirmació: en la seva documents d'aprovació oficial, l'agència va assenyalar explícitament que el clesrovimab era «no s'ha remès a un comitè assessor de la FDA perquè aquest fàrmac no és el primer de la seva classe». En altres paraules, la FDA considerava el clesrovimab com a part de la mateixa classe d'anticossos monoclonals de vida mitjana allargada que el nirsevimab i, per tant, va renunciar a una revisió separada per part d'un comitè assessor.
Si els productes fossin realment "fonamentalment diferents", la lògica dicta que la FDA hauria convocat una revisió independent de la seguretat i l'eficàcia del clesrovimab. El fet que no ho fes demostra el contrari: des d'un punt de vista regulador, els dos productes es tracten com a pràcticament idèntics. Els reguladors no poden tenir les dues coses, és a dir, al·legar una diferència fonamental per desviar les crítiques mentre justifiquen l'absència de supervisió sobre la base de la similitud.
Això és enganyós. Els mateixos revisors de la FDA van descriure el desequilibri de mortalitat com a "inesperat" i "sorprenent". La qüestió no és si un revisor va escriure "sense relació", sinó si l'ACIP i el públic van veure la imatge completa. En l'assaig MELODY (nirsevimab):
El dia 440 es troba dins del període de seguiment general definit pel protocol de 511 dies.
L'estudi protocol assenyala explícitament (pàg. 5): "L'anàlisi final per al seguiment de la seguretat es durà a terme quan tots els subjectes hagin completat l'última visita de l'estudi (és a dir, el dia 511)". Classificar-ho com a "fora de la finestra" només s'aplica al marc d'anàlisi estadística més estret de 360 dies, no a la durada oficial del seguiment. En qualsevol discussió sobre el balanç general de mortalitat, i especialment en el context de la transparència a un comitè assessor, hi ha l'obligació de presentar tots els esdeveniments que van ocórrer entre els dies 361 i 511, en lloc de restringir la imatge només als primers 360 dies.
En l'assaig CLEVER (clesrovimab):
La protocol va especificar que alguns participants van ser seguits durant 365 dies, altres durant 515 dies. Es va registrar una mort el dia 487 informar (diapositiva 11) només com a: «Es va produir una mort al grup de clesrovimab el dia 487 després de la interrupció de l'estudi (estudi interromput per recomanació del metge)». Més enllà d'aquesta mitja frase, no es va proporcionar cap informació. Per què el metge va interrompre la participació? Va ser a causa d'un esdeveniment advers greu? Quin era l'estat del nadó entre la interrupció i la mort? Va ser aquesta una vuitena mort addicional o una de les set ja comptabilitzades? Fins i tot aquest punt bàsic no està clar.
Però el problema no es limita a aquests dos casos de notes a peu de pàgina. Un patró recurrent és visible en tots dos productes: per exemple, morts atribuïdes a la síndrome de mort subrepticia del lactant, o dues morts per gastroenteritis en el cas del nirsevimab. Prova MELODY – una causa de mort cada cop més rara en nadons sans en països d'ingressos alts. Sense cronologies detallades ni circumstàncies dels casos, és impossible jutjar si aquestes van ser realment coincidències aleatòries, com s'afirma, o si reflecteixen un senyal de seguretat.
Estàndards internacionals (ICH E3, secció 12.3.2) requereixen narratives completes per a cada mort i altres esdeveniments adversos greus. Aquestes narratives han de detallar el curs clínic, el moment exacte, els resultats de laboratori, els tractaments i les avaluacions de causalitat tant de l'investigador com del patrocinador. Aquest requisit no és tècnic: és essencial per permetre que els comitès assessors, els reguladors independents i el públic determinin si les morts inesperades formen un patró. Una mitja frase o una taula a peu de pàgina no compleix aquest estàndard.
A més, una sessió informativa completa i transparent a l'ACIP hauria d'haver inclòs no només el recompte de morts en brut per grup d'assaig, sinó també una taula estructurada que enumeri la causa de la mort, el moment i l'assignació del grup per a cada cas. Aquest nivell de detall és essencial segons múltiples estàndards metodològics i reguladors. El Pròrroga de CONSORT Harms 2022 emfatitza la notificació completa i preespecificada dels danys en assajos aleatoris. El Guia ICH E9(R1) subratlla la definició clara de les estimacions i la provisió d'anàlisis transparents que permetin un examen independent. En conjunt, aquests estàndards deixen clar que l'omissió selectiva o la tabulació mínima de les morts no compleixen els requisits acceptats internacionalment.
A més, tot i que la FDA va publicar una revisió integrada del nirsevimab, no va proporcionar narratives completes ni cronologies de cada mort. Pel que fa al cleshrovimab, la situació és encara pitjor: el producte mai es va presentar davant d'un comitè assessor de la FDA, ja que s'havia classificat com a "no el primer de la seva classe".
En altres paraules, no es va dur a terme cap revisió pública transparent de les dades de seguretat, precisament en un programa on els grups d'assaig van mostrar un excés de morts en comparació amb els controls. Sense aquesta revisió pública i sense la divulgació completa de les dades a l'ACIP, ni els experts ni el públic poden avaluar amb precisió el balanç risc-benefici.
Si el crític posseeix dades addicionals, especialment pel que fa a les dues morts a peu de pàgina, aleshores retenir-les de l'ACIP i del públic constituiria en si mateix una violació de la transparència.
Fins i tot més enllà d'aquestes fallades de transparència, el raonament ofert per minimitzar les morts reportades es basa en fal·làcies metodològiques. Desestimar les morts en assajos clínics perquè van sorgir de "causes variades" (SMSL, gastroenteritis, malnutrició) ignora el principi bàsic de la farmacovigilància: poden sorgir patrons sense un únic mecanisme clar. La coherència, el moment i el desequilibri entre els grups d'assaig són suficients per justificar un examen més aprofundit. La història ofereix un precedent clar, com amb el tabac i el càncer de pulmó, on la causalitat es va reconèixer molt abans que es conegués un mecanisme precís.
De la mateixa manera, la confiança en els judicis individuals "no relacionats" dels revisors de la FDA il·lustra una fal·làcia d'apel·lació a l'autoritat. Les revisions de casos individuals operen al nivell de contrafactuals per a pacients individuals, mentre que el desequilibri de mortalitat és un senyal a nivell de població. Confondre aquests nivells és un error categòric que enfosqueix la veritable pregunta: si els grups d'assaig van diferir sistemàticament en les taxes de mortalitat.
Afirmació 3: «Ignoreu les dades del món real que mostren reduccions del 30-50% en les hospitalitzacions i una efectivitat del 80% al Canadà.»
En primer lloc, a l'hora d'avaluar "l'efectivitat en el món real", el criteri d'avaluació crític és la mortalitat. Les hospitalitzacions poden disminuir, però el que en última instància importa és si la intervenció salva vides o, per contra, introdueix nous riscos de mort. La mateixa FDA admès «un desequilibri inesperat» en la mortalitat dins dels assajos pivotals.
Això s'ha d'avaluar en relació amb la situació real: als països d'ingressos alts, les morts infantils relacionades amb el VRS ja són extremadament rares. Als EUA, una investigació a nivell nacional estudiar de més de 80 milions de naixements vius (1999-2018) va documentar una mitjana de només 28 morts infantils per any a causa del VRS (6.9 per cada 1,000,000 de naixements vius). Quan la malaltia causa tan poques morts en nadons sans nascuts a terme, fins i tot un petit excés numèric de morts en els grups d'assaig actiu fa aixecar un senyal d'alerta. L'anàlisi risc-benefici no pot ignorar que prevenir les hospitalitzacions en un gran nombre de nadons no té sentit si el producte preventiu en si mateix porta un senyal de mortalitat que pot superar la pròpia letalitat de la malaltia. Per tant, la transparència requereix la divulgació completa de les narratives dels casos, el moment i l'estratificació, d'acord amb els estàndards ICH E3.
Pel que fa als estudis d'"efectivitat en el món real" citats pel crític: els CDC Informe MMWR és una anàlisi ecològica amb limitacions importants: no hi ha dades de cobertura a nivell individual, estacionalitat anormal posterior a la COVID-2025, variació regional en la disponibilitat del producte (per exemple, Houston), possible subdeterminació i resultats provisionals només fins al febrer del 19. Tal com indica el mateix informe: "Les dades de cobertura... encara no estan disponibles a nivell individual... els patrons de circulació posteriors a la COVID-2025 poden complicar les comparacions... i aquests són resultats provisionals, limitats a les dades disponibles fins al febrer del XNUMX".
En altres paraules, fins i tot els CDC adverteixen que aquestes disminucions en les hospitalitzacions no es poden interpretar com a prova definitiva de l'efectivitat en el món real, i certament no com a substitut de les dades de mortalitat transparents.
La suposada xifra canadenca d'una "efectivitat del 80%" té una base encara més feble. Aquí, el crític no cita cap publicació científica, sinó un article popular dels mitjans de comunicació. Premsa canadenca, que al seu torn es referia vagament a "resultats preliminars d'un estudi" sense proporcionar cap enllaç ni informe accessible. En altres paraules, el crític va desestimar la nostra confiança en documents normatius i protocols d'assaig mentre que ens basem en informacions periodístiques sense verificació científica. Aquestes afirmacions basades en els mitjans de comunicació no poden substituir dades de seguretat i eficàcia transparents i revisades per experts.
Aquest és un cas de manual de rigor selectiu: exigir el nivell de prova més alt per als senyals de seguretat mentre s'accepta l'estàndard més baix per a les afirmacions positives d'eficàcia. Aquesta asimetria erosiona la integritat científica.
En conjunt, la crítica reflecteix errors de raonament sistemàtic. Descarta les anàlisis de seguretat agrupades com a "inapropiades" mentre accepta acríticament informes observacionals febles, un rigor selectiu que distorsiona l'equilibri científic. Tracta les notes dels revisors de la FDA com a prova de seguretat, tot i que la mateixa agència reconeix un "desequilibri de mortalitat sorprenent" i mai va convocar un comitè assessor per al clesrovimab.
Tergiversa les estadístiques qualificant els intervals de confiança amplis de "sense sentit", quan en realitat destaquen la incertesa i la possibilitat de danys clínicament significatius. Retrata diverses causes de mort com a prova en contra d'un senyal de seguretat, ignorant que la farmacovigilància sovint detecta patrons en diversos resultats. I potser el més preocupant és que utilitza l'etiqueta de "desinformació" com a arma per deslegitimar la crítica metodològica en lloc d'abordar-la amb dades.
En resum, no es tracta d'individus o debats personals, sinó de protegir els nadons. Quan sorgeix un desequilibri de mortalitat en els assajos de productes destinats a nounats sans, la transparència ha de ser primordial. Els comitès assessors i el públic mereixen la divulgació completa de les dades (narratives, cronologies i anàlisis), no presentacions selectives o enganyoses que ocultin els senyals de seguretat crítics. Ometre informació crítica i enganyar l'ACIP soscava el procés assessor en si i priva el públic de la garantia que la seguretat infantil s'està protegint rigorosament.
-
Yaffa Shir-Raz, PhD, és investigadora en comunicació de riscos i professora de la Universitat de Haifa i la Universitat Reichman. La seva àrea d'investigació se centra en la comunicació de salut i risc, inclosa la comunicació de malalties infeccioses emergents (EID), com ara els brots H1N1 i COVID-19. Examina les pràctiques utilitzades per les indústries farmacèutiques i per les autoritats i organitzacions sanitàries per promoure problemes de salut i tractaments mèdics de marca, així com les pràctiques de censura utilitzades per les corporacions i les organitzacions sanitàries per suprimir les veus discrepants en el discurs científic. També és periodista de salut i editora de la revista Israeli Real-Time Magazine i membre de l'assemblea general del PECC.
Veure totes les publicacions
