Quina eficàcia és la immunitat després de la recuperació de Covid en relació amb la vacunació? An Estudi israelià per Gazit et al. van trobar que els vacunats tenen un risc 27 vegades més alt d'infecció simptomàtica que els recuperats de Covid. Al mateix temps, els vacunats tenien nou vegades més probabilitats de ser hospitalitzats per Covid. En canvi, un Estudi del CDC de Bozio et al. afirma que els recuperats de la Covid tenen cinc vegades més probabilitats de ser hospitalitzats per Covid que els vacunats. Cap dels dos estudis pot ser correcte.
He treballat en epidemiologia de vacunes des que em vaig incorporar a la facultat de Harvard fa gairebé dues dècades com a bioestadístic. Mai abans havia vist una discrepància tan gran entre estudis que se suposa que responen a la mateixa pregunta. En aquest article, dissecciono acuradament ambdós estudis, descric com es diferencien les anàlisis i explico per què l'estudi israelià és més fiable.
L'estudi israelià
En l'estudi israelià, els investigadors van fer un seguiment de 673,676 persones vacunades que sabien que no havien tingut la Covid i de 62,833 individus no vacunats que s'havien recuperat de la Covid. Una simple comparació de les taxes de Covid posteriors en aquests dos grups seria enganyosa. Els vacunats són probablement més grans i, per tant, més propensos a tenir la malaltia simptomàtica, cosa que dóna al grup recuperat de la Covid un avantatge injust. Al mateix temps, el pacient vacunat típic va rebre la vacuna molt després que el pacient típic recuperat de la Covid emmalaltís. La majoria dels pacients recuperats de la Covid van contraure la infecció abans que la vacuna estigués disponible. Com que la immunitat disminueix amb el temps, aquest fet donaria un avantatge injust al grup vacunat.
Per fer una comparació justa i imparcial, els investigadors han de fer coincidir els pacients dels dos grups per edat i temps des de la vacunació/malaltia. Això és precisament el que van fer els autors de l'estudi, coincidint també pel gènere i la ubicació geogràfica.
Per a l'anàlisi primària, els autors de l'estudi van identificar una cohort amb 16,215 individus que s'havien recuperat de Covid i 16,215 individus coincidents que estaven vacunats. Els autors van seguir aquestes cohorts al llarg del temps per determinar quants van tenir un diagnòstic simptomàtic de malaltia Covid posterior.
Finalment, 191 pacients del grup vacunat i 8 del grup recuperat de la Covid van desenvolupar la malaltia de la Covid simptomàtica. Aquestes xifres signifiquen que els vacunats tenien 191/8 = 23 vegades més probabilitats de tenir una malaltia simptomàtica posterior que els recuperats de la Covid. Després d'ajustar l'anàlisi estadística per comorbiditats en una anàlisi de regressió logística, els autors van mesurar un risc relatiu de 27 amb un interval de confiança del 95% entre 13 i 57 vegades més probable per als vacunats.
L'estudi també va examinar les hospitalitzacions per Covid; vuit eren del grup vacunat i un entre els recuperats de Covid. Aquestes xifres impliquen un risc relatiu de 8 (IC del 95%: 1-65). No hi va haver morts en cap dels dos grups, cosa que demostra que tant la vacuna com la immunitat natural proporcionen una excel·lent protecció contra la mortalitat.
Es tracta d'un estudi de cohort epidemiològic senzill i ben realitzat que és fàcil d'entendre i interpretar. Els autors van abordar la principal font de biaix mitjançant la concordança. Un biaix potencial que no van abordar (com és difícil de fer) és que aquells amb Covid anterior poden haver estat més propensos a estar exposats en el passat mitjançant la feina o altres activitats. Com que van tenir més probabilitats d'estar exposats en el passat, és possible que també hagin estat exposats més probablement durant el període de seguiment. Això comportaria una infraestimació dels riscos relatius a favor de la vacunació. També hi pot haver una classificació errònia si alguns dels vacunats sense saber-ho tenien Covid. Això també portaria a una subestimació.
L'estudi CDC
L'estudi dels CDC no va crear una cohort de persones per fer un seguiment al llarg del temps. En canvi, van identificar les persones hospitalitzades amb símptomes semblants als de la Covid i després van avaluar quantes d'elles van donar positiu en comparació amb les negatives per a la Covid. Entre els vacunats, el 5% van donar positiu, mentre que va ser del 9% entre els recuperats de la Covid. Què vol dir això?
Encara que els autors no ho esmenten, adopten a de facto disseny de casos de control. Tot i que no és tan fort com un estudi de cohort, aquest és un disseny epidemiològic ben establert. El primer estudiar per demostrar que fumar augmenta el risc de càncer de pulmó va utilitzar un disseny de casos i controls. Van comparar pacients hospitalitzats amb càncer de pulmó i van trobar més fumadors en aquest grup en comparació amb pacients sense càncer, que van servir com a controls. Tingueu en compte que si haguessin restringit el grup de control a persones amb (per exemple) atacs de cor, haurien respost una pregunta diferent: si el tabaquisme és un factor de risc més gran per al càncer de pulmó que per als atacs cardíacs. Com que el tabaquisme és un factor de risc per a ambdues malalties, aquesta estimació de risc diferiria de la que van trobar.
En l'estudi de CDC sobre immunitat Covid, els casos són aquells pacients hospitalitzats per malaltia Covid, que presenten tant símptomes semblants a Covid com una prova positiva. Això és adequat. Els controls haurien de constituir una mostra representativa de la població de la qual provenien els pacients amb Covid. Malauradament, aquest no és el cas, ja que les persones negatives amb Covid amb símptomes semblants a la Covid, com la pneumònia, solen ser més grans i més fràgils amb comorbiditats. També tenen més probabilitats de ser vacunats.
Suposem que volíem saber si el llançament de la vacuna va arribar amb èxit no només a les persones grans, sinó també a les persones fràgils amb comorbiditats. En aquest cas, podríem dur a terme un estudi de cohort ajustat per edat per determinar si els vacunats tenien més probabilitats d'estar hospitalitzats per problemes respiratoris no relacionats amb Covid, com ara la pneumònia. Seria un estudi interessant de fer.
El problema és que l'estudi de CDC no respon ni a la pregunta directa de si la vacunació o la recuperació de Covid és millor per disminuir el risc de malaltia posterior de Covid, ni si el llançament de la vacuna va arribar amb èxit al fràgil. En canvi, es pregunta quin d'aquests dos té la mida d'efecte més gran. Respon si la vacunació o la recuperació del Covid està més relacionada amb l'hospitalització del Covid o si està més relacionada amb altres hospitalitzacions de tipus respiratori.
Vegem les xifres. Dels 413 casos (és a dir, pacients positius per Covid), 324 van ser vacunats, mentre que 89 es van recuperar de la Covid. Això no vol dir que els vacunats tinguin un risc més elevat, ja que pot ser que n'hi hagi més. Per contextualitzar aquestes xifres, necessitem saber quants de la població de referència van ser vacunats en comparació amb els recuperats de la Covid. L'estudi no proporciona ni utilitza aquestes xifres, tot i que estan disponibles d'almenys alguns dels socis de dades, inclosos HealthPartners i Kaiser Permanente. En canvi, utilitzen pacients negatius per Covid amb símptomes similars a la Covid com a grup de control, dels quals hi va haver 6,004 vacunats i 931 recuperats de la Covid. Amb aquestes xifres a la mà, podem calcular una ràtio de probabilitats no ajustada d'1.77 (no reportada a l'article). Després dels ajustaments de covariables, la ràtio de probabilitats esdevé de 5.49 (IC del 95%: 2.75-10.99).
Ignorant les covariables de moment, analitzarem les xifres no ajustades amb més detall a títol il·lustratiu. L'article no informa de quantes persones vacunades i recuperades de la Covid hi ha a la població amb risc d'hospitalització amb símptomes similars a la Covid. Si hi hagués 931,000 recuperats de la Covid i 6,004,000 vacunats (87%), les proporcions són les mateixes que entre els controls i els resultats són vàlids. Si, en canvi, hi hagués (per exemple) 931,000 recuperats de la Covid i 3,003,000 vacunats (76%), la ràtio de probabilitats seria de 0.89 en lloc d'1.77. No hi ha manera de saber la veritat sense aquestes xifres de població de referència, tret que s'estigui disposat a assumir que els hospitalitzats per símptomes similars a la Covid sense tenir Covid són representatius de la població de fons, cosa que és poc probable que siguin.
Amb una població de fons per definir una cohort, encara s'ha d'ajustar per edat i altres covariables com en l'estudi israelià. Alguns poden argumentar que els pacients hospitalitzats negatius per Covid amb símptomes similars a Covid són un grup de control adequat perquè proporcionen una mostra més representativa de la població amb risc d'hospitalització per Covid. Això pot ser parcialment cert en comparació amb una anàlisi no ajustada, però l'argument és incorrecte, ja que no aborda la qüestió clau de la pregunta mèdica rellevant que es fa. Hi ha una relació entre estar vacunat/recuperat i l'hospitalització per Covid i una relació entre estar vacunat/recuperat i l'hospitalització no per Covid. En lloc d'avaluar el primer, que té un interès intens per a la política sanitària, l'estudi de CDC avalua el contrast entre els dos, que no és especialment interessant.
L'estudi dels CDC ajusta covariables com l'edat, però el procediment no resol aquest problema estadístic fonamental i fins i tot el pot agreujar. Les persones fràgils tenen més probabilitats de ser vacunades, mentre que les persones actives tenen més probabilitats d'haver-se recuperat de la Covid, i cap d'aquestes dues opcions s'ajusta correctament. Amb l'anàlisi de contrast, també hi ha més factors de confusió que s'han d'ajustar: tant els factors de confusió relacionats amb les exposicions i les hospitalitzacions per Covid com els factors de confusió relacionats amb les exposicions i les hospitalitzacions no relacionades amb la Covid. Això augmenta la possibilitat de resultats esbiaixats.
Tot i que no és el problema principal, hi ha un altre fet curiós sobre l'article. Els ajustaments de covariables solen canviar una mica les estimacions puntuals, però és inusual veure un canvi tan gran com el d'1.77 a 5.49 que es va observar a l'estudi dels CDC. Com es pot explicar això? Deu ser perquè algunes covariables són molt diferents entre els casos i els controls. N'hi ha almenys dues. Mentre que el 78% dels vacunats són majors de 65 anys, el 55% dels recuperats de la Covid són menors de 65 anys. Encara més preocupant és el fet que el 96% dels vacunats van ser hospitalitzats durant els mesos d'estiu de juny a agost, mentre que el 69% dels recuperats de la Covid van ser hospitalitzats durant els mesos d'hivern i primavera de gener a maig. Aquestes covariables desequilibrades solen ajustar-se millor per utilitzar l'aparellament, com en l'estudi israelià.
Els epidemiòlegs solen confiar en estudis de casos i controls quan les dades no estan disponibles per a tota una cohort. Per exemple, en epidemiologia nutricional, els investigadors sovint comparen els hàbits alimentaris dels pacients amb una malaltia d'interès amb una mostra de controls saludables representatius. Seguir els hàbits alimentaris d'una cohort durant llargs períodes és massa difícil de manejar i costós, de manera que un estudi de control de casos basat en qüestionaris és més eficient. Per a aquest estudi d'immunitat, no hi ha cap justificació per a un estudi de casos i controls, ja que les dades de cohorts estan disponibles de diversos socis de dades de CDC. Sorprèn que els CDC hagin triat aquest disseny de control de casos en lloc del disseny de cohort menys esbiaixat seleccionat pels autors israelians. Aquesta anàlisi respondria la pregunta d'interès i podria haver donat un resultat diferent més d'acord amb l'estudi israelià.
S'haurien de vacunar els recuperats de la Covid?
L'estudi israelià també va comparar els recuperats de la Covid amb i sense la vacuna. Ambdós grups tenien un risc de Covid molt baix, però els vacunats tenien un risc un 35% menys de patir malaltia simptomàtica (IC del 95%: del 65% menys al 25% més gran), cosa que podria indicar que també hi ha un risc menor d'hospitalitzacions. Tot i que no són estadísticament significatives, les vacunes poden proporcionar una protecció addicional per sobre de la ja forta protecció de la immunitat natural. Si altres estudis ho confirmen, aleshores és una qüestió de beneficis i riscos, tenint en compte també les reaccions adverses a la vacuna. Per a una persona d'alt risc, una reducció del 35% és un benefici significatiu, tot i que molt menor que l'eficàcia de la vacuna per a aquells que no han tingut Covid. Per a una persona de baix risc, que inclou la majoria de les persones amb immunitat natural, una reducció del risc del 35% és més marginal en termes de risc absolut.
Com a il·lustració d'aquest concepte, una barreja diària que reduís el risc de càncer en un 35% seria un fàrmac miracle d'enorme importància que tothom hauria de prendre encara que tingués un gust terrible. D'altra banda, un dispositiu per caminar feixuc que reduís el risc de morir per un llamp en un 35% no seria atractiu. El risc ja és minúscul sense el dispositiu. Aquest exemple il·lustra la importància de mirar no només els riscos relatius sinó també els riscos absoluts i atribuïbles.
Conclusions
Pel que fa a les persones recuperades de la Covid, hi ha dos problemes clau de salut pública. 1. Es beneficiarien les persones recuperades de la Covid de ser vacunades també? 2. Hauria d'haver-hi passaports i mandats de vacunació que els obliguessin a vacunar-se per treballar i participar en la societat?
L'estudi dels CDC no va abordar la primera pregunta, mentre que l'estudi israelià va mostrar un petit benefici, però no estadísticament significatiu, per reduir la malaltia simptomàtica de Covid. Els estudis futurs esperem que aclareixin més aquesta qüestió.
Segons les proves sòlides de l'estudi israelià, les persones recuperades de la Covid tenen una immunitat més forta i duradora contra la malaltia de la Covid que les vacunades. Per tant, no hi ha cap raó per impedir-los activitats que estan permeses als vacunats. De fet, és discriminatori.
Molts dels recuperats de la Covid van estar exposats al virus com a treballadors essencials durant el punt àlgid de la pandèmia, abans que les vacunes estiguessin disponibles. Van mantenir la resta de la societat a flotació, processant aliments, lliurant mercaderies, descarregant vaixells, recollint escombraries, vigilant els carrers, mantenint la xarxa elèctrica, apagant incendis i cuidant la gent gran i els malalts, per anomenar-ne alguns.
Ara estan sent acomiadats i exclosos tot i tenir una immunitat més forta que els administradors vacunats de treball des de casa que els estan acomiadant.
Uniu-vos a la conversa:
Publicat sota a Llicència Internacional de Creative Commons Reconeixement 4.0
Per a les reimpressions, torneu a establir l'enllaç canònic a l'original Institut Brownstone Article i Autor.
