COMPARTIR | IMPRIMIR | CORREU ELECTRÒNIC
Preàmbul
La seu natural d'aquest treball és una revista biomèdica. Tanmateix, no hi ha cap possibilitat que un article sigui acceptat per cap revista convencional. Per què? Perquè els resultats són impressionants, tal com s'indica al títol.
Aquesta publicació és tècnica, però el preàmbul no ho és. Per al lector no acadèmic, el preàmbul servirà per a dos propòsits: 1) compartir una història interessant sobre l'evolució d'aquesta obra; 2) donar un resum senzill del que he trobat.
Així doncs, estigueu amb mi almenys durant aquesta secció.
Tot i que tinc més de 200 publicacions científiques, només unes poques van ser realment innovadores en el sentit d'una idea creativa que va conduir a un descobriment interessant. La majoria eren ciència poc inspiradora i "normal". Sovint em preguntava com havien nascut aquests casos rars i, mirant enrere, mai va ser un pensament prolongat. Més aviat, va ser una guspira inexplicable, un moment en què una idea em va venir al cap de sobte o alguns caps solts es van connectar. Aquest treball tenia alguna cosa de tots dos.
Mai vaig confiar en els resultats de l'assaig de Pfizer. Aquella efectivitat del 95% contra un virus respiratori era massa bona per ser veritat, sense precedents en el context d'una infecció respiratòria vírica. Tanmateix, no podia dir què podia haver anat malament.
Treballant en un recent enviar, vaig concloure que el culpable havia de ser la determinació dels casos. Per la raó que sigui, molts casos s'han perdut en el grup de vacunació i, per tant, no es pot confiar en els resultats originals. Hi ha alguna altra manera d'estimar la veritable eficàcia contra la infecció simptomàtica a partir de les dades de l'assaig? "Probablement no" és la resposta esperada.
Casualment, vaig descobrir un altre document sobre l'assaig de Pfizer, titulat "Informe final complet de l'estudi clínic". En aquest extens document, Pfizer incloïa estimacions de l'efectivitat contra la infecció asimptomàtica, que es basaven en una anàlisi de sang a tots els participants (anticossos anti-N).
Hi ha alguna manera d'estimar l'eficàcia contra la infecció simptomàtica a partir de l'eficàcia contra la infecció asimptomàtica??
Aquesta va ser la guspira: plantejar una pregunta que enllaçés dos caps solts. Respondre-la no va ser massa difícil. Treball computacional senzill.
Tota anàlisi es basa en algunes premisses o suposicions. Aquí, en necessitava dues:
Primer, vaig assumir que la vacuna no prevé una infecció. Potser només prevé els símptomes quan s'infecta. Aquesta premissa és àmpliament acceptada ara, i vaig poder demostrar-la indirectament en les dades de l'assaig.
La meva segona suposició tenia a veure amb la divisió d'infeccions entre asimptomàtiques i simptomàtiques. Hi ha dades sobre el tema, incloses dades que vaig poder extreure de l'assaig.
La resta de la feina no va ser més que una simple equació que vaig manllevar d'un paper antic i unes quantes files d'un fitxer d'Excel, que mostraré al final.
Vaig prometre un spoiler:
De més de mitja dotzena de càlculs diferents, un va resultar en una efectivitat zero, un en un 50% i tots els altres, fins a un 25%. Hauríem de seguir la majoria: no va ser més del 25%. I això abans de la disminució...
Fonts de dades
Per combinar dades sobre infeccions asimptomàtiques i infeccions simptomàtiques, necessitava trobar una finestra temporal rellevant en què tots dos tipus de dades estiguessin disponibles. Era entre la dosi 2 (administrada 21 dies després de la dosi 1) i un mes després, un període per al qual l'eficàcia reportada va ser d'entre el 90.5% i el 94.8%.
Hi havia dues fonts de dades: la famosa paper in el New England Journal of Medicine i el document de Pfizer que he esmentat al preàmbul, que presumiblement es va presentar a la FDA. A continuació trobareu captures de pantalla de les dades que vaig utilitzar. S'hi van afegir rectangles vermells.
font: The New England Journal of Medicine
Font: un document de Pfizer titulat “Informe final de l'estudi clínic complet”
Anàlisi preliminar
La taula inicial és senzilla: el nombre de casos d'infecció simptomàtica i infecció asimptomàtica en els dos braços de l'assaig en el termini d'un mes després de la segona dosi.
Els números de la columna dreta es van transcriure de la taula 36 anterior. El número 4 es basa en el gràfic i el número 90 es va estimar a partir de la taula següent: 21 casos en 7 dies entre la dosi 2 i el dia 6 (el dia 7 pertany a la categoria següent). Això són 3 casos per dia i 90 casos en 30 dies. Obtenim una estimació similar basant-nos en 275 casos en uns 100 dies, donat un pendent constant.
La freqüència d'infeccions asimptomàtiques en el grup placebo és d'aproximadament el 50%, cosa que és raonable. Les estimacions de la literatura oscil·len entre un terç i la meitat de totes les infeccions. Tant el 50% com el 30% s'utilitzaran més endavant en el càlcul.
Com s'explicarà en breu, el número de la cel·la superior dreta (34) és incorrecte, però utilitzaré la taula per calcular les ràtios de risc (RR) i les ràtios de probabilitat (OR) per il·lustrar diversos punts bàsics.
El risc s'interpreta com a probabilitat, que s'estima mitjançant una proporció. Les probabilitats es defineixen formalment com la relació de probabilitats complementàries (per exemple, 0.514/0.486 a continuació), però es poden calcular com la relació entre un esdeveniment i l'esdeveniment complementari (per exemple, les probabilitats d'infecció simptomàtica al braç placebo són de 90/85).
La taula i els punts següents fan referència a persones que van ser infectats.
- Si la vacunació redueix la probabilitat d'infecció simptomàtica (RR = 0.20; efectivitat = 80%), ha d'augmentar la probabilitat d'infecció asimptomàtica ("RR" = 1.84; efectivitat = -84%). Una efectivitat negativa aquí és òbviament un resultat positiu. Per analogia, si un tractament redueix la mortalitat d'una malaltia, augmenta la supervivència dels pacients.
- La RR de la infecció simptomàtica (0.20) NO és la inversa de la "RR" de la infecció asimptomàtica (1/1.84 = 0.54). Això és un fenomen estadístic genèric.
- En canvi, l'OR de la infecció simptomàtica (0.11) és la inversa de l'OR de la infecció asimptomàtica (1/9 = 0.11). Això també és un fenomen genèric, que serà útil.
Fixeu-vos que per a qualsevol dels dos resultats, la ràtio de probabilitats és més lluny del valor nul que la ràtio de risc: 0.11 < 0.20 < 1 i 9.00 > 1.84 > 1. Aquesta és una relació ben coneguda.
Vaig dedicar una recent enviar a les dades sobre infeccions asimptomàtiques a l'assaig de Pfizer. En resum, les estimacions que van informar (taula 36 anterior), d'una efectivitat del 50% al 60%, són errònies perquè l'anàlisi de sang passa per alt moltes més infeccions després de la vacunació que infeccions en els no vacunats. Segons dades de dos estudis, un que informa sobre la vacuna de Pfizer i un altre sobre la vacuna de Moderna — el percentatge real d'infeccions postvacunals és dues o tres vegades el percentatge que mostra seroconversió. Aplicant tres factors de correcció d'aquest rang a la cel·la superior (en negreta), obtenim els resultats següents per a la infecció simptomàtica.
Després de corregir el nombre d'infeccions asimptomàtiques en el grup de vacunació, les estimacions d'efectivitat contra la infecció simptomàtica —en persones infectades— coincideixen amb els resultats reportats un mes després de la dosi 2: entre el 90% i el 95%. Això és tranquil·litzador.
El més important és que la similitud de les estimacions en els participants infectats amb les estimacions en tots els participants recolza la primera suposició. Tots els efectes sobre la infecció simptomàtica, tal com es van informar a l'assaig, correctament o incorrectament, es van deure a la prevenció dels símptomes en infectar-se. La vacuna no va prevenir les infeccions. Sense saber-ho abans, l'assaig havia estimat l'efecte sobre els símptomes. quan s'infecta.
Estimació de l'efectivitat real contra la infecció simptomàtica
Els resultats de l'assaig, i de la meva anàlisi concurrent anterior, assumeixen un recompte correcte dels casos simptomàtics al grup de vacunació. Si aquest nombre (per exemple, 4 anteriorment) no es pot confiar, cap conjunt de resultats és vàlid.
Podem evitar la necessitat de confiar en aquest número? Podem obtenir RR (infecció simptomàtica) de RR (infecció asimptomàtica)? Ja sabem com obtenir un rang corregit per a aquest últim.
Com s'ha explicat anteriorment, no podem simplement prendre la inversa de la raó de risc perquè
Però la següent igualtat es compleix per a la ràtio de probabilitats.
La raó de risc i la raó de probabilitats no són iguals (tret que siguin 1). Tanmateix, hi ha una relació no lineal function que els connecta.
Que es pot reorganitzar per calcular la ràtio de probabilitats a partir de la ràtio de risc si cal.
p0 és el "risc basal". En el nostre cas, és o bé la probabilitat d'infecció asimptomàtica o bé la probabilitat d'infecció simptomàtica en els no vacunats (el braç placebo), depenent de quin resultat sigui d'interès.
Per tant, tenim un rastre computacional des del quocient de risc d'infecció asimptomàtica fins al quocient de risc d'infecció simptomàtica que no depèn del recompte correcte de les infeccions simptomàtiques al braç de la vacuna.
Anàlisi de sensibilitat
Com s'ha mostrat anteriorment (taula 36), l'efectivitat reportada contra la infecció asimptomàtica va ser del 50% al 60%, cosa que significa una relació de risc entre 0.4 i 0.5. Vaig utilitzar 0.5. Els resultats són pitjors (menor efectivitat contra la infecció simptomàtica) quan la relació de risc és de 0.4, per la qual cosa només mostro un exemple, el millor resultat.
La meva anàlisi de sensibilitat va incloure dos factors diferents:
- Tres factors de correcció (2, 2.5, 3) del quocient de risc d'infecció asimptomàtica per tenir en compte la infradetecció d'infeccions postvacunació mitjançant l'anàlisi de sang anti-N-anticòs. Un quocient de risc (esbiaixat) reportat de 0.5 es corregeix a 1, 1.25 i 1.5, respectivament. La vacunació o bé no té cap efecte o bé augmenta el "risc" (probabilitat) d'infecció asimptomàtica.
- Dues proporcions d'una infecció asimptomàtica: 0.5, tal com s'observa a les dades, i 0.3, el límit inferior a la literatura.
Aquests són els resultats (eficàcia de la vacuna en negreta).
Si la raó de risc corregida d'infecció asimptomàtica és 1, el càlcul és redundant. La vacuna no té cap efecte sobre cap dels dos tipus d'infecció, independentment de la proporció d'infeccions asimptomàtiques.
Altrament, per il·lustrar els passos, considereu la segona fila. Una raó de risc esbiaixada d'infecció asimptomàtica (0.5), tal com informa Pfizer, es corregeix a 1.25. Assumint que el 50% de les infeccions són asimptomàtiques (p0=0.5 a l'equació de conversió), obtenim una ràtio de probabilitats d'1.667. Si fem la inversa, obtenim la ràtio de probabilitats de la infecció simptomàtica (0.6). Si convertim aquesta ràtio de probabilitats en una ràtio de risc, obtenim 0.75, que és una efectivitat del 25% contra la infecció simptomàtica.
Els resultats parlen per si sols. Amb una excepció, són més propers a zero que al 95%.
Epíleg
Són vàlids els resultats? Crec que sí, és clar.
Potser m'equivoco? Ningú no s'equivoca mai. Tanmateix, algú haurà de mostrar-me on m'equivoco al llarg del procés d'anàlisi, i és poc probable que passi. Aquesta publicació provocarà si més no una resposta del bàndol contrari? Per a la majoria de la gent, inclosos els científics, qüestionar un judici antic és com una tempesta en un got d'aigua. (Obliden que no hi ha data de caducitat per buscar la veritat.)
Però potser passarà un miracle. Potser funcionaris dels NIH o de la FDA llegiran aquesta publicació, jutjaran la validesa dels resultats i demanaran a alguns metodòlegs que la revisin. Si els resultats no són qüestionats, enviaran la meva anàlisi i aquestes revisions a Pfizer, demanaran una resposta i ho posaran tot a disposició pública.
Puc manllevar una frase famosa?
Tinc un somni.
Reconeixement
Agraeixo a Tomas Fürst els seus comentaris sobre un esborrany de publicació.
Republica de mitjà
-
El Dr. Eyal Shahar és professor emèrit de salut pública en epidemiologia i bioestadística. La seva recerca se centra en l'epidemiologia i la metodologia. En els darrers anys, el Dr. Shahar també ha fet importants contribucions a la metodologia d'investigació, especialment en el domini dels diagrames causals i els biaixos.
Veure totes les publicacions
