COMPARTIR | IMPRIMIR | CORREU ELECTRÒNIC
Tocaré un tema molt controvertit, que s'ha convertit en el tercer carril entre els biòlegs del càncer i la comunitat mèdica en general: el possible vincle entre la vacunació contra la Covid-19 i el càncer. Com que la missió del meu laboratori se centra en la prevenció del càncer, no puc ignorar, amb tota la meva consciència, l'elefant a l'habitació.
Com vam articular el meu col·lega, el biòleg oncològic de renom internacional, el Dr. Wafik El-Deiry, i jo a la reunió de l'ACIP de setembre sobre les vacunes contra la Covid, gairebé 50 publicacions han informat d'una associació temporal entre la vacunació amb ARNm de la Covid-19 i l'aparició del càncer. Estudis epidemiològics (un d'Itàlia i un de Corea del Sud) també han descrit una major incidència de càncer entre individus vacunats contra la Covid en comparació amb grups no vacunats (encara que amb advertències). Aquests informes van en augment i és hora que reconeguem que alguna cosa significativa pot estar passant en lloc de descartar-los directament; aquesta última resposta sembla ser la reacció dominant al món acadèmic, als mitjans de comunicació i per part de les nostres agències reguladores.
El meu objectiu aquí és desgranar la ciència i descriure els mecanismes biològics plausibles entre l'associació de la vacunació contra l'ARNm de la Covid i el càncer que justifiquen una investigació més profunda i urgent. L'objectiu no és fer afirmacions de cap manera, sinó emmarcar el problema que s'ha d'abordar amb l'esperança que es pugui dirigir un debat científic obert i, el que és més important, el finançament de la recerca cap a aquesta àrea de preocupació urgent i creixent. El clima actual ha fet impossible que els científics estudiïn això sense por de repercussions personals o professionals.
El que sabem i el que no sabem
Actualment, no hi ha estudis publicats que demostrin un mecanisme causal directe pel qual les vacunes d'ARNm indueixen càncer. Tanmateix, això no vol dir que no existeixi aquesta connexió causal. De fet, hi ha almenys tres mecanismes biològicament plausibles que, al meu entendre, mereixen un estudi i una avaluació rigorosos, donats els seus vincles coneguts amb la causa del càncer. Ja he escrit sobre aquests mecanismes abans en altres contextos, però aquí explicaré com es poden aplicar a les vacunes d'ARNm contra la Covid-19.
La transformació d'una cèl·lula normal en una cèl·lula cancerosa implica la interrupció de múltiples salvaguardes que controlen el creixement, la supervivència i la reparació de l'ADN cel·lular. Les vacunes d'ARNm contra la Covid funcionen instruint les cèl·lules del cos perquè produeixin la proteïna espiga del SARS-CoV-2 durant períodes prolongats (des de dies fins a setmanes, mesos i fins i tot anys). Aquesta proteïna espiga estranya provoca una resposta immunitària.
Estudis de laboratori han informat que la proteïna espícula, tant si es produeix per infecció com per vacunació, té activitats biològiques. Interactua amb vies cel·lulars que regulen el cicle cel·lular, les funcions supressores de tumors i les vies i la maquinària de reparació de danys a l'ADN. Per tant, en teoria, aquestes interaccions de la proteïna espícula amb aquestes vies podrien contribuir a la transformació cel·lular, tot i que el mateix es podria dir de la infecció per la mateixa Covid-19. La diferència, però, rau en la durada de la proteïna espícula produïda després de la vacunació en comparació amb la infecció natural. Això també planteja una pregunta important sobre si les infeccions múltiples per Covid són biològicament equivalents a la proteïna espícula artificial produïda per la vacuna.
Com que la proteïna espícula produïda per l'ARNm pot persistir tan sols uns dies, setmanes, mesos i fins i tot anys després de la vacunació, és important reconèixer si la incidència del càncer es correlaciona amb l'expressió (o persistència) de la proteïna espícula al cos, però també si és present en els tumors. Un estudi de cas recent va mostrar proves que la proteïna espícula es pot trobar expressada en el càncer de mama metastàtic. Per tant, a l'hora de pensar en la relació entre la vacunació contra la Covid i el càncer, és molt important tenir en compte l'exposició crònica a un agent amb activitat biològica que interromp el cicle cel·lular i les vies de resposta al dany de l'ADN. Descartar completament aquesta possibilitat sembla negligent. Actualment, les dades són insuficients per treure conclusions fermes sobre això de manera concloent, i en absència d'aquestes dades significa que aquest mecanisme no es pot descartar completament.
Mecanisme 2: Integració genòmica i expressió gènica desregulada a causa de contaminants residuals d'ADN
Ara els fabricants, la FDA i altres, inclòs un laboratori dels NIH, reconeixen que hi ha impureses residuals d'ADN presents a les vacunes d'ARNm.
Tot i que molts han argumentat que les quantitats presents en els preparats de vacunes són massa petites per ser perjudicials, els fets continuen sent els següents: (1) aquests fragments existeixen, (2) es lliuren en una nanopartícula lipídica que permet que l'ADN entri eficientment a les cèl·lules i al nucli, i (3) la mida d'aquests fragments es pot integrar fàcilment al genoma, especialment quan les cèl·lules es divideixen i experimenten una reparació natural de l'ADN. Com que no s'han dut a terme estudis que demostrin que la quantitat d'aquestes impureses és insuficient per transfectar cèl·lules i que no s'integren, en aquest moment és una especulació completa que això no pot passar ni passarà. Dit d'una altra manera, encara no hi ha estudi que aquestes impureses siguin massa mínimes per entrar a les cèl·lules o integrar-se a l'ADN.
Pel que fa a la vacuna de Pfizer, un subconjunt de les impureses conté seqüències d'ADN que són elements reguladors virals, que per definició influeixen en l'expressió gènica. A més, noves troballes suggereixen que la vacuna de Pfizer també conté ADN metilat, que pot estimular una via a les cèl·lules anomenada cGAS-STING. Per tant, almenys en el cas de la vacuna de Pfizer, aquestes impureses d'ADN no només s'integren, sinó que poden tenir efectes de gran abast.
Els esdeveniments d'integració d'ADN en un context genòmic equivocat podrien, en principi, desregular l'expressió gènica i contribuir a la transformació cel·lular, especialment si es combinen amb l'activació prolongada de la via cGAS-STING i la regulació del gen promotor de SV40.
La base de la biologia molecular és la capacitat d'utilitzar nanopartícules lipídiques per introduir ADN a les cèl·lules. Un subproducte indiscutible d'això és que una fracció de l'ADN s'integrarà. I quan s'integra, té la capacitat d'alterar l'expressió gènica i interrompre la funció gènica. Assumir que això no pot passar amb les impureses d'ADN de les vacunes d'ARNm és enganyós. Simplement no sabem quin és el destí de les impureses d'ADN dels productes de vacunació d'ARNm quan entren en contacte amb les cèl·lules (ni in vitro ni in vivo). No hi ha dades que afirmin que això no pugui passar i que no passi després de la vacunació.
Gairebé tots els biòlegs moleculars estarien d'acord que el subministrament d'ADN en nanopartícules lipídiques a les cèl·lules és una transfecció d'ADN, pura i dura. Per tant, aquest mecanisme (i els efectes de la integració de la seqüència del promotor de SV40, així com l'ADN metilat transfectat) fa possible, en teoria, que els contaminants d'ADN iniciïn o impulsin la transformació cel·lular en el context adequat. La pregunta oberta és amb quina freqüència es produeix i si es produeix. Fins ara, la resposta a això és desconeguda i, com s'ha esmentat anteriorment, ningú estudia si això passa i amb quina freqüència. Per tant, no podem extreure cap conclusió ni a favor ni en contra d'aquests mecanismes en aquest moment.
Mecanisme 3: Disregulació immunitària: l'enllaç més plausible
El mecanisme més plausible que relaciona la vacunació amb el càncer, especialment pel que fa a les associacions temporals, implica el sistema immunitari. Diversos estudis revisats per experts han documentat alteracions immunitàries després de la vacunació repetida amb ARNm, com ara un augment de les citocines inflamatòries, l'esgotament de les cèl·lules T, una producció elevada d'anticossos IgG4 i la supressió immunitària transitòria.
El sistema immunitari serveix com a guardià crític contra el càncer, identificant i eliminant les cèl·lules transformades abans que puguin progressar. També pot actuar com un potent carcinogen i impulsor del càncer en forma d'inflamació, especialment quan és crònica. Per tant, si el sistema immunitari està temporalment deteriorat o desregulat, o excessivament reactiu, la combinació d'immunovigilància fallida i inflamació crònica podria no només permetre que les cèl·lules anormals preexistents s'expandeixin, sinó que, de fet, les promourà cap a la transformació neoplàstica completa. Això podria conduir a una tumorogènesi promoguda i fins i tot accelerada, fàcilment observable dins de les finestres temporals que s'han descrit.
Temps i desenvolupament del càncer
La majoria dels tumors sòlids triguen anys a desenvolupar-se. Per tant, és poc probable que qualsevol càncer que aparegui en un termini de 6 a 12 mesos després de la vacunació (excepte certs limfomes, que poden progressar des de la transformació maligna inicial en qüestió de setmanes fins a uns quants mesos) sigui el resultat de iniciant esdeveniments causats per la vacuna d'ARNm a través dels mecanismes 1 o 2.
Tanmateix, fins i tot si la vacuna d'ARNm de la Covid-19 no és el factor iniciador, encara hi ha escenaris plausibles en què les cèl·lules canceroses premalignes o ocultes preexistents (ja genèticament inestables i preparades per a la transformació neoplàstica completa) podrien ser... accelerat per efectes no desitjats de la proteïna espiga o per esdeveniments rars d'integració d'ADN. A més, qualsevol càncer latent o microscòpic controlat per la vigilància immunitària podria, en principi, desencadenar-se o promoure's mitjançant la desregulació immunitària (mecanisme 3).
Patrons a tenir en compte
Diversos estudis han documentat canvis mesurables en la funció immunitària després de la vacunació repetida amb ARNm, incloent-hi inflamació, autoimmunitat i una forma d'immunodeficiència funcional adquirida. Aquests canvis també s'han documentat amb Covid llarga, per la qual cosa serà important analitzar les tendències i els patrons de dades entre vacunats versus no vacunats i també entre vacunats contra la Covid llarga versus no vacunats contra la Covid llarga.
Com que la immunodeficiència sovint va acompanyada d'inflamació crònica, ambdues tenen implicacions directes per a la vigilància tumoral i la permissivitat tumoral. Per tant, hi ha senyals que es podria esperar observar basant-se en patrons predictibles de càncer observats en altres formes d'immunodeficiència adquirida (per exemple, VIH o receptors de trasplantaments d'òrgans). Els mecanismes que impulsen aquests càncers estan ben establerts i àmpliament reconeguts entre els biòlegs del càncer.
Càncers limfoides
La primera i més immediata observació seria un augment de les neoplàsies limfoides, en particular els limfomes no hodgkinians (LNH), els limfomes de cèl·lules T i els limfomes agressius de cèl·lules B, com ara el limfoma de tipus Burkitt o el limfoma difús de cèl·lules B grans (DLBCL).)Aquests càncers estan estretament vinculats als mecanismes de control immunitari i a l'oncogènesi del VEB. En condicions d'estrès o esgotament immunitari, els limfòcits B amb infecció latent pel VEB poden escapar del control, patir una expansió clonal i adquirir les alteracions genòmiques addicionals necessàries per a la transformació completa.
En pacients immunodeprimits, aquests limfomes sovint apareixen en els primers mesos posteriors a una disfunció immunitària. Per tant, una dinàmica temporal similar després d'una vacunació repetida amb ARNm, o qualsevol pertorbació immunitària sostinguda, justificaria un examen epidemiològic exhaustiu.
Cal destacar que hi ha hagut una representació desproporcionada de limfomes postvacunals en els informes de casos publicats, incloent-hi tant casos emergents com recaigudes ràpides després de la remissió. Es desconeix si aquestes observacions representen coincidència, biaix de notificació o una alteració immunitària genuïna. Tanmateix, el patró en si és biològicament coherent amb el que esperaríem si la immunovigilància falla.
Càncers associats a virus
La següent categoria de càncers que s'espera que augmentin inclouria els que tenen una etiologia viral, ja que la seva aparició sovint es deu a una immunovigilància fallida. Aquests inclouen el sarcoma de Kaposi, el carcinoma de cèl·lules de Merkel, els càncers cervicals i orofaríngis (impulsats pel VPH) i el carcinoma hepatocel·lular (VHB/VHC). Aquests tumors solen sorgir en el context d'immunosupressió, inflamació crònica o ambdues coses.
Un augment d'aquests tipus de càncer, especialment entre individus sense immunosupressió clàssica, podria indicar una interrupció de la immunoedició on es perd l'equilibri hoste-virus. Una lapse en el control immunitari de la infecció latent per VPH podria accelerar la progressió oncogènica dins del coll uterí o l'orofaringe. De la mateixa manera, la reducció de l'activitat de les cèl·lules T citotòxiques podria permetre que es manifestin lesions subclíniques de cèl·lules de Merkel o de Kaposi.
Leucèmies i síndromes mielodisplàsiques
Diversos estudis d'associació temporal han reportat casos de leucèmies agudes i síndromes mielodisplàsiques (SMD) després de la vacunació. Aquestes malalties malignes són altament sensibles als entorns inflamatoris i immunomoduladors, però també a les exposicions ambientals que afecten la integritat de l'ADN. Per tant, és plausible que un augment de l'activació immunitària sostinguda seguit de supressió pugui accelerar l'expansió dels clons preleucèmics ja presents a la medul·la òssia envellida. També és plausible que les impureses d'ADN presents a les vacunes d'ARNm puguin integrar-se preferentment a les cèl·lules precursores hematopoètiques, que són particularment susceptibles a l'estrès genotòxic. La integració dins de les regions genòmiques vulnerables d'aquestes cèl·lules podria, en teoria, iniciar la transformació leucèmica.
Tot i que aquestes dinàmiques clonals poden ser subtils a nivell de població, podrien detectar-se mitjançant estudis longitudinals, sobretot si s'estratifiquen per edat, historial de vacunació i marcadors d'activació immunitària.
Tumors sòlids agressius o inusuals
Finalment, es podria esperar veure tumors sòlids rars o inusualment agressius que apareixen en proximitat temporal a la vacunació amb ARNm. Aquests podrien incloure gliomes d'alt grau, carcinomes pancreàtics, sarcomes de proliferació ràpida, càncers de mama i altres tumors sòlids.
A nivell poblacional, l'associació entre el càncer i la vacunació probablement apareixeria com a augments desproporcionats en els càncers hematològics (limfomes, leucèmies) i els càncers associats a virus en relació amb les tendències basals. També es podria esperar observar un augment en els càncers d'aparició precoç o en grups de càncers de progressió ràpida o resistents al tractament en intervals curts després de la vacunació si la inflamació crònica o l'esgotament de les cèl·lules T fossin els culpables. Càncers latents, ocults, in situ o micrometàstasis podria tornar-se més activa si la immunovigilància s'atenua o si les citocines inflamatòries alteren el microambient estromal. Això podria manifestar-se fàcilment entre 12 i 36 mesos després de les vacunacions.
Si bé cap d'aquests patrons demostraria la causalitat, aquest patró tampoc s'hauria de descartar com una coincidència. Altres exposicions ambientals, com el tabac, l'amiant i els disruptors endocrins, s'han relacionat amb el càncer. Els avisos inicials es van rebre amb escepticisme, però en cadascun d'aquests exemples, un estudi rigorós, l'observació i la recerca experimental van demostrar la seva relació causal. El mateix principi s'hauria d'aplicar aquí. Els investigadors han de tenir la facultat de replicar i ampliar aquestes anàlisis, sense censura ni represàlies personals o professionals.
Avaluar i quantificar aquests possibles mecanismes ha de convertir-se en una prioritat de recerca si volem entendre el nombre creixent d'informes que vinculen l'aparició del càncer amb la vacunació contra la Covid-19 i determinar si aquestes associacions reflecteixen relacions causals reals.
Els estudis a llarg termini i a nivell poblacional seran essencials per revelar si certs tipus de càncer, en particular els subtipus rars o agressius, es produeixen amb més freqüència en individus vacunats en comparació amb els no vacunats. Per aquest motiu, és imprescindible per a la salut pública que la comunitat científica i les agències reguladores es comprometin a dur a terme una investigació rigorosa i imparcial d'aquestes qüestions.
-
La Dra. Charlotte Kuperwasser és una professora distingida del Departament de Biologia del Desenvolupament, Molecular i Química de la Facultat de Medicina de la Universitat Tufts i la directora del Laboratori de Convergència de Tufts a Tufts. La Dra. Kuperwasser és reconeguda internacionalment per la seva experiència en biologia de les glàndules mamàries i càncer de mama, així com per la seva prevenció. És membre del Comitè Assessor sobre Pràctiques d'Immunització.
Veure totes les publicacions
