COMPARTIR | IMPRIMIR | CORREU ELECTRÒNIC
El gener de 2019, el New England Journal of Medicine publicat un estudi això va ser aclamat immediatament com el veredicte final sobre la vitamina D: no funciona. L'estudi, conegut com a assaig VITAL, va ser ampli, ben finançat i dirigit per investigadors respectats de Harvard. La seva conclusió —que la suplementació amb vitamina D no reduïa el risc de càncer invasiu ni d'esdeveniments cardiovasculars importants— es va difondre ràpidament a través dels titulars, llibres de text i guies clíniques.
Però l'estudi VITAL no va fracassar perquè la vitamina D fallés. Va fracassar perquè mai es va dissenyar per posar a prova la pregunta correcta. Aquest article analitza l'anatomia d'aquest fracàs, per què és important i què hem de solucionar si volem prendre seriosament la prevenció en la medicina moderna.
El judici que no va arribar
A primera vista, VITAL tenia un aspecte impecable: més de 25,000 participants, aleatoritzats i controlats amb placebo, que van provar 2000 UI de vitamina D3 diàriament durant una mitjana de 5.3 anys. Els criteris d'avaluació principals van ser la incidència de qualsevol càncer invasiu i un conjunt d'esdeveniments cardiovasculars importants (atac de cor, ictus o mort per causes cardiovasculars).
Però hi ha un problema de fons: la majoria dels participants no tenien deficiència de vitamina D des del principiNomés el 12.7% tenia nivells inferiors a 20 ng/ml, el llindar generalment associat amb un major risc. El nivell basal mitjà era de 30.8 ng/ml, cosa que ja era suficient o gairebé. És l'equivalent a provar si la insulina ajuda a les persones que no tenen diabetis.
Erosionant encara més el contrast de l'estudi, Els participants del grup placebo van poder prendre fins a 800 UI/dia de vitamina D pel seu compte. Al cinquè any, més del 10% del grup placebo superava aquest límit. La intervenció, en efecte, es va convertir en una prova de vitamina D en dosis altes versus vitamina D en dosis mitjanes, no contra un control real.
Si a això hi afegim la decisió d'utilitzar criteris d'avaluació amplis i agrupats com ara "qualsevol càncer invasiu" o "esdeveniments cardiovasculars importants" sense tenir en compte els mecanismes, la latència o la progressió específica de l'estadi, l'assaig es converteix en un instrument de precisió per no trobar res.
El senyal real important que van passar per alt
L'única mica de benefici va aparèixer en la mortalitat per càncer. Mentre que les taxes d'incidència eren similars entre els grups, el grup de vitamina D va mostrar una taxa més baixa de morts per càncer. Aquest efecte només va aparèixer després de dos anys de seguiment i es va tornar estadísticament significatiu un cop es van excloure les morts primerenques. Encara més revelador és que entre els participants la causa de la mort dels quals es podia adjudicar amb registres mèdics (en lloc de codis de certificats de defunció), el benefici va ser més fort.
Això suggereix un mecanisme biològicament plausible: la vitamina D potser no impedeix que es desenvolupi el càncer, però sí que pot frenar la seva progressió o reduir la metàstasi. Aquesta teoria s'alinea amb models preclínics que mostren el paper de la vitamina D en la diferenciació cel·lular, la modulació immunitària i la supressió de l'angiogènesi.
I, tanmateix, VITAL va enterrar aquest senyal. L'article va reconèixer una violació significativa de la suposició de riscos proporcionals en la mortalitat per càncer, un senyal d'alerta que els models de temps fins a l'esdeveniment eren inadequats. En lloc d'ajustar amb models estadístics vàlids per a riscos no proporcionals, els autors van segmentar les dades a posteriori per generar una història i van descartar el resultat com a exploratori. Mentrestant, van esmentar de passada que es van produir menys càncers avançats o metastàsics en el grup de vitamina D, però no van oferir cap dada.
Com les decisions de disseny influeixen en la comprensió pública
La interpretació pública de VITAL ha estat simple i general: la vitamina D no ajuda. Aquesta percepció ha remodelat les polítiques, el finançament i les directrius clíniques. Combinada amb política errònia basada en errors reconeguts, És perillós i un risc per a la salut pública.
Però el que realment va provar l'assaig va ser molt més limitat: proporciona una dosi alta de vitamina D un benefici addicional en una cohort americana majoritàriament suficient amb vitamina D, altament compliant i que envelleix, a la qual ja es permet prendre dosis moderades pel seu compte? I ho fa en un termini de 5 anys?
Dades aquestes condicions, el resultat nul estava predeterminat.
Això no és un fracàs de la ciència. Això és un fracàs del disseny dels assajos clínics.
Què s'hauria d'haver fet
Un assaig de prevenció dissenyat racionalment començaria amb una població en risc. Això significa reclutar participants amb deficiència confirmada de vitamina D, idealment per sota de 20 ng/ml. Requereix un control més estricte de l'ús de suplements fora del protocol. Mesuraria els nivells sèrics assolits en tots els participants, no només en una submostra del 6%. I faria un seguiment dels participants durant una dècada o més per coincidir amb la latència biològica del càncer.
Igualment crític, els criteris d'avaluació reflectirien les expectatives mecanístiques. En lloc d'agrupar tots els càncers o tots els esdeveniments cardiovasculars, els investigadors haurien d'examinar la incidència específica del lloc, el grau en el moment del diagnòstic, la progressió metastàtica i la mortalitat, especialment entre els subgrups amb més probabilitats de beneficiar-se'n, com ara els participants negres i els que tenen un IMC baix.
No n'hi ha prou amb dur a terme assajos grans. Han d'estar dissenyats per respondre a les preguntes correctes. El fracàs de VITAL té menys a veure amb la vitamina D i més amb com es duu a terme la ciència preventiva: criteris d'avaluació sobregeneralitzats, subgrups amb poca potència i una atenció insuficient al realisme biològic.
Necessitem nous estàndards:
- Inscripció específica de poblacions en risc
- Seguiment del nivell sèric
- Contrastos clars entre intervenció i control
- Seguiment de biomarcadors al llarg de tot el procés
- Resultats coincidents amb hipòtesis mecanístiques
- Informes transparents de tots els resultats específics de l'etapa i de la causa
Res d'això és controvertit. Simplement és rigorós.
Això no s'ha acabat
Diverses metaanàlisis d'alta qualitat i assajos clínics més petits contradiuen les conclusions extretes de VITAL.
Diverses metaanàlisis i assajos aleatoris d'alta qualitat contradiuen la interpretació nul·la àmplia extreta de l'estudi VITAL. A Revisió Cochrane de 2014 van trobar que la suplementació amb vitamina D, en particular amb colecalciferol (D3), s'associava amb una reducció estadísticament significativa del 13% en la mortalitat per càncer. Els autors van concloure que la vitamina D probablement redueix el risc de mort per càncer durant un període de 5 a 7 anys, tot i que els efectes sobre la incidència no eren evidents.
Un assaig controlat aleatori a Nebraska per Lappe et al.., en què van participar dones postmenopàusiques que van rebre 2000 UI/dia de vitamina D3 i 1500 mg/dia de calci, va mostrar una reducció no significativa del 30% en la incidència del càncer, amb efectes més forts que van emergir en anàlisis secundàries i estratificades. Un 2007 anterior un assaig del mateix grup va trobar una reducció estadísticament significativa de la incidència de càncer amb la suplementació combinada de vitamina D i calci.
Dades agrupades de 17 cohorts, segons informa McCullough et al., mostren una forta associació inversa entre els nivells circulants de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] i el risc de càncer colorectal. Els individus del quintil més alt de sèrum 25(OH)D tenien un risc substancialment menor de càncer colorectal en comparació amb els del quintil més baix, en poblacions diverses.
Aquests resultats convergeixen en la possibilitat que la vitamina D tingui més probabilitats d'influir en la progressió i la letalitat del càncer que en la incidència inicial, especialment en poblacions amb nivells sèrics basals baixos o en càncers com el càncer colorectal que presenten una forta resposta biològica.
Les proves nul·les poden ser útils. Però quan es dissenyen malament, es converteixen en armes d'inferència. La prova VITAL s'ha de reinterpretar, no repetir.
Si la ciència vol recuperar la confiança del públic, ha de mostrar no només el que va trobar, sinó també el que mai va preguntar realment.
referències
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, et al. Suplementació amb vitamina D per a la prevenció de la mortalitat en adults. Cochrane Database Syst Rev2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Efecte de la vitamina D i la suplementació amb calci sobre la incidència del càncer en dones grans: un assaig clínic aleatoritzat. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. La suplementació amb vitamina D i calci redueix el risc de càncer: resultats d'un assaig aleatoritzat. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. Vitamina D circulant i risc de càncer colorectal: un projecte internacional de posada en comú de 17 cohorts. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Republicat de l'autor Subpila
-
El Dr. James Lyons-Weiler és un investigador científic i autor prolífic amb més de 55 estudis revisats per experts i tres llibres al seu nom: Ebola: una història en evolució, Remeis vs. Beneficisi Les causes ambientals i genètiques de l'autismeÉs el fundador i director general de l'Institut per al Coneixement Pur i Aplicat (IPAK).
Veure totes les publicacions
